A principios del siglo XV, el Palazzo Borromeo era como un "asentamiento de la ciudad" formado por el núcleo del propietario, en torno al cual se agrupaban patios, oficinas, almacenes, apartamentos para invitados y viviendas más modestas para los subordinados. Esto dio prestigio a la familia de la que el palacio toma su nombre. Una familia que se había mudado a Milán a finales del siglo XIV y se convirtió en una de las principales familias de la aristocracia milanesa. De hecho, la historia de Milán recuerda a importantes personajes que frecuentaban el palacio como San Carlo Borromeo, el cardenal Federico y Giovan Battista, que fueron los asesores de Francesco Sforza.
El palacio fue gravemente dañado por los bombardeos en la Segunda Guerra Mundial y posteriormente reconstruido por Ferdinando Reggiori. El edificio conserva la fachada original del estilo del siglo XVII en ladrillo visto que incorpora el hermoso portal arqueado, compuesto por bloques de mármol rosa de Candoglia y mármol rojo de Verona, adornado con una banda que representa vides y ramas de roble bajo un escudo de armas.
Una fachada del siglo XV sigue en pie en el patio principal con seis grandes y elegantes ventanas decoradas en terracota con un friso de una fila de arcos entrelazados debajo del alféizar de las ventanas. Los restos de un fresco todavía se pueden ver en el yeso y es posible vislumbrar dos de los motivos de la familia Borromeo: una corona y la palabra "Humiltatis".