L'église romane de San Babila, construite autour du XIe siècle, avait à l'origine trois nefs et trois absides. La plus grande nef centrale a été divisée en trois travées, dans la seconde une coupole en forme de lanterne octogonale. C'était dépourvu de chapelles latérales et de sacristie.
Les premières modifications datent de l'ère Visconti, avec la consécration de deux autels et la construction de sacristies.
Suite à la visite de l'archevêque Visconti en 1591, il fut décidé de mener des travaux plus radicaux, compte tenu du piètre état de l'église. En fait, la restauration à l'époque baroque a conduit à la démolition de la façade romane pour ajouter une baie à l'église et à la démolition des absides.
Cependant, la reconstruction n'était pas définitive. Au début du XXe siècle, les rénovations de style baroque ont été démolies sans pitié pour laisser la place aux changements néo-romans. Au fil du temps, l'intérieur a acquis des fenêtres de Bertini, des décorations picturales de Pogliaghi et de Cavenaghi et l'autel principal de Moretti.
D'autres travaux ont été réalisés à différentes époques: le baptistère d'inspiration paléochrétienne et la nouvelle chapelle de l'Addolorata remplaçant celle baptisée détruite par un bombardement pendant la Seconde Guerre mondiale. L'histoire de la fondation de l'église de San Babila a fait l'objet de nombreux débats, mais il semble maintenant qu'il existe un consensus d'opinion. Selon la légende, San Babila aurait été la première église construite à Milan en 46 après JC sur le site d'un temple païen dédié au Soleil. La même légende dit qu'il a été érigé par S. Barnaba, qui y aurait célébré sa première messe après être entré dans la ville.
En fait, les plus anciennes données attestant de l'existence d'une église dédiée à San Babila datent du XIIe siècle et confirment sa construction récente par le prêtre Nazario Muricola. Les fouilles ultérieures pour sa restauration confirment cette dernière version.