Au début du XVe siècle, le Palazzo Borromeo ressemblait à une "colonie urbaine" constituée du noyau du propriétaire, autour duquel étaient regroupés de petites cours, des bureaux, des entrepôts, des appartements et des logements plus modestes pour les subordonnés. Cela a donné du prestige à la famille d'où le palais tire son nom. Une famille qui avait déménagé à Milan à la fin du XIVe siècle et qui était devenue l'une des principales familles de l'aristocratie milanaise. En fait, l’histoire milanaise rappelle des personnalités ayant fréquenté le palais, telles que saint Carlo Borromée, le cardinal Federico et Giovan Battista, conseillers de Francesco Sforza.
Le palais a été gravement endommagé par les bombardements de la Seconde Guerre mondiale et reconstruit par la suite par Ferdinando Reggiori. Le bâtiment a conservé la façade d'origine en brique apparente de style XVIIe siècle, qui intègre le magnifique portail en arc, composé de blocs de marbre rose de Candoglia et de marbre rouge de Vérone, orné d'une bande représentant des vignes et des branches de chêne sous un blason.
Une façade du XVe siècle subsiste dans la cour principale avec six grandes fenêtres à meneaux élégantes décorées en terre cuite avec une frise en rangée d'arches entrelacées sous les rebords de la fenêtre. Des traces d'une fresque sont encore visibles dans le plâtre et il est possible d'apercevoir deux motifs de la famille Borromée: une couronne et le mot "Humiltatis".