La magnifica basilica paleocristiana è stata terminata prima della fine del V secolo e conserva ancora oggi tutta la sua monumentalità, sebbene sia stata più volte restaurata nel corso dei secoli.
Le cappelle di Sant’Aquilino, Sant’Ippolito e San Sisto, che contribuiscono a creare la complessa pianta di San Lorenzo, non erano tutte previste nel progetto iniziale. Il nucleo più antico della basilica comprendeva il corpo centrale di San Lorenzo e il sacello di Sant'Ippolito, edificati insieme alle torri angolari, mentre la cappella di Sant'Aquilino, già prevista nel disegno originario, venne eretta in un momento di poco successivo e quella di San Sisto è un'aggiunta risalente al VI secolo.
Le quattro torri angolari (quella di Nord-Est è la sola conservata nelle forme paleocristiane), oltre a contraffortare gli angoli del corpo centrale, erano la via di accesso alle gallerie.
La pianta con corpo centrale quadrato è la più antica testimonianza conosciuta di chiesa “tetraconca” (con quattro pareti ricurve). Studi recenti, sostenuti anche da specifiche indagini delle murature, ipotizzano che la costruzione sia avvenuta nel periodo compreso fra il 390 e il 410.
La questione della datazione e dell’attribuzione dell’edificio è un problema ancora irrisolto, che apre all’ipotesi di una ridedicazione a San Lorenzo della misteriosa basilica extraurbana Portiana (375-378) citata dalle fonti antiche e scomparsa senza lasciare traccia.
Altri archeologi e storici dell’arte hanno suggerito invece una datazione della chiesa al V secolo, considerando l’uso di seppellirvi, a partire dalla metà del secolo, i vescovi di Milano (Eusebio, Teodoro, Lorenzo I, Eustorgio II).
Recentissime indagini suggeriscono infine una datazione tra la fine del IV e l'inizio del V secolo d.C. Ne risulterebbe così rafforzata l’ipotesi della fondazione del complesso nell’età dell'imperatore Teodosio e del generale Stilicone, reggente di fatto dell'Impero dalla morte di Teodosio, nel 395, fino al 408.
L’enorme cupola è frutto del talento progettuale di Martino Bassi. Dopo il crollo, avvenuto nel 1573, fu ricostruita dallo stesso e portata a termine dall’architetto Quadrio durante il periodo di Federico Borromeo.
All’esterno è ancora ben conservato un meraviglioso colonnato marmoreo, eretto probabilmente intorno al V secolo come prospetto scenografico, ma costituito da elementi (fusti, basi, capitelli e frammenti di architrave più antichi, del II secolo d.C) recuperati da un ignoto edificio pubblico.
Recenti indagini propongono di datare la cappella di Sant'Aquilino fra 390 e 430 d.C. Per la sua forma e la ricchezza dell’interno, il sacello è stato considerato un mausoleo imperiale. Attualmente è possibile visitare, nel sotterraneo, anche la platea su cui poggia l’edificio, formata da blocchi di pietra squadrati, provenienti dalla demolizione del vicino anfiteatro.
Le quattro pareti dell’atrio sono ornate da mosaici con le figure dei Patriarchi, degli Apostoli e certamente del Cristo.
L’anonimo architetto operante in Sant’Aquilino studiò accuratamente il percorso del sole rispetto all'edificio, così da collocare le finestre in modo particolare. Il giorno del solstizio d'inverno, i raggi entrano dalla finestra di Sud-Est, illuminano la scena a mosaico con il carro del Cristo-Sole e poi scendono verso il pavimento, probabilmente indicando il luogo ove doveva trovarsi il sarcofago imperiale. Questo raffinato gioco di luce è visibile, il 25 dicembre, ancora oggi.
Intitolata a San Genesio, la cappella è stata poi dedicata a Sant’Aquilino, canonico di Colonia. Secondo una leggenda, alcuni facchini avrebbero rinvenuto le sacre spoglie in una fogna in via della Palla e le avrebbero prontamente traslate nel sacello. Ancora oggi i facchini considerano Aquilino il loro Santo protettore e ogni anno offrono in suo onore un otre d’olio, destinato ad alimentare la fiamma che arde incessantemente davanti all’urna del martire.
La Corale di San Lorenzo è formata da circa 25 elementi; il suo repertorio è strettamente classico-liturgico e comprende autori come Mozart, Bach, Fauré oltre a diversi inni della tradizione anglosassone di fine Ottocento inizio Novecento. Manifestazioni culturali e ricreative si svolgono nella sala cineteatro con 170 posti a sedere.