La facciata di questa basilica chiude l’omonima ed elegante piazza acciottolata raggiungibile da corso Garibaldi, mentre sul fianco destro dell’edificio s’allarga la verde e raccolta piazza Paolo VI, luogo ideale per una tranquilla sosta all’aperto.
San Simpliciano è una delle prime chiese edificate a Milano. È l’ultima delle quattro basiliche che Sant’Ambrogio volle nelle zone periferiche della città per venire incontro alla massa crescente dei fedeli e come aveva fatto per le altre basiliche, scelse una zona cimiteriale lungo la strada per Como, in una zona frequentata dalle prostitute, e per questo fu dedicata alle vergini, per innalzare la sua nuova chiesa che chiamò basilica Virginum, ossia “basilica delle Vergini”. Fu il vescovo della città a volerne la costruzione (IV sec.), completata sotto il suo successore San Simpliciano che alla sua morte nel 401 chiese di esservi sepolto. Da allora l’edificio prese il suo nome.
La chiesa che richiama diversi episodi significativi della storia religiosa ambrosiana, offre anche vari motivi di interesse dal punto di vista squisitamente artistico e architettonico. Il tempio subì nel tempo vari rifacimenti e aggiunte, in particolare nel XII secolo vi fu una radicale rielaborazione in chiave romanica. È relativamente recente la scoperta dell’origine paleocristiana del tempio. L'edificio, pur modificato nel corso del tempo, consente ancora oggi di apprezzare l'armoniosa e rigorosa architettura dei primi secoli del cristianesimo. La chiesa antica è ancora ben riconoscibile in quella attuale.
L’interno, a tre navate di uguale altezza, si segnala innanzitutto per l’affresco del Bergognone, “L’incoronazione della Vergine”. I fianchi e l’abside rivelano la loro struttura paleocristiana, scanditi da finestroni, accecati in epoca successiva. In stile romanico sono l’abside e il tiburio di forma ottagonale che si innalzano maestosamente.
Nella facciata il solo portale mediano con le due coppie di leoni e gli archi frontali, risale al XII secolo, mentre i portali minori e le finestre trifore e bifore sono del 1870.
Don Ferrante Gonzaga fece abbassare di 25 metri il campanile, perché non tollerava che sovrastasse il Castello Sforzesco, dove abitava.
La basilica accoglie anche le reliquie di tre martiri: Sisinio, Martirio e Alessandro, originari della Cappadocia che ancora giovinetti vennero mandati a Milano per essere istruiti nella fede dal vescovo Sant'Ambrogio. Attratti dall'ideale missionario furono inviati a evangelizzare la regione dell'Anaunia, l'odierna Valle di Non, dove subirono il martirio.
A questi tre personaggi è legata anche una leggenda popolare. All'intercessione dei Santi Martiri le genti lombarde attribuiscono la vittoria di Legnano del 1176. Si narra infatti che nel giorno dello scontro tra le milizie della Lega Lombarda e quelle del Barbarossa, tre colombe uscirono dalla chiesa di San Simpliciano, dove erano custodite le reliquie, e andarono a posarsi sulla croce del Carroccio rimanendovi fino al termine della battaglia.
Secondo un’antica diceria, le campane di San Simpliciano possedevano eccezionali virtù curative. Per liberarsi di un tremendo mal di denti, un mercante di Porta Comasina aveva ottenuto dal campanaro il permesso di suonarle tirando la fune coi denti. Ne guadagnò una brutta testata nel soffitto, ma in compenso il mal di denti svanì.
Oggi la chiesa ospita regolarmente concerti d’organo.